保護(hù)細(xì)胞不早衰的機(jī)制

研究人員的新發(fā)現(xiàn)有助于更好地理解調(diào)節(jié)細(xì)胞在衰老和癌癥中存活的過程。

就像鞋帶的一個(gè)發(fā)光體阻止花邊末端的磨損，端粒DNA延伸在染色體末端形成保護(hù)帽。但是隨著細(xì)胞分裂，端粒變短，保護(hù)帽的作用也就越小。一旦端粒太短，細(xì)胞就會(huì)停止分裂。端?？s短和功能失調(diào)與細(xì)胞老化和包括癌癥在內(nèi)的與年齡相關(guān)的疾病有關(guān)。

科學(xué)家們已經(jīng)知道，一種名為TERRA的RNA有助于調(diào)節(jié)端粒的長(zhǎng)度和功能。TERRA是2007年由EPFL教授Joachim Lingner團(tuán)隊(duì)的博士后Claus Azzalin發(fā)現(xiàn)的，TERRA屬于非編碼RNA分子，它不被翻譯成蛋白質(zhì)，而是作為染色體的結(jié)構(gòu)成分。TERRA在染色體末端積累，表明端粒應(yīng)該被拉長(zhǎng)或修復(fù)。

然而，目前還不清楚TERRA是如何到達(dá)染色體頂端并留在那里的?！岸肆Ｖ徽既旧w總DNA的一小部分，所以問題是，這種RNA是如何找到自己的家的？”Lingner說。為了解決這個(gè)問題，Joachim Lingner團(tuán)隊(duì)的Marianna Feretzaki和Masaryk大學(xué)Lumir Krejci等其他人著手分析TERRA在端粒中聚集的機(jī)制，以及參與這個(gè)過程的蛋白質(zhì)。最終在《Nature》發(fā)表文章。
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通過顯微鏡下對(duì)TERRA分子進(jìn)行可視化，研究人員發(fā)現(xiàn)，短的RNA拉伸對(duì)將其帶到端粒中至關(guān)重要。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明，一旦TERRA到達(dá)染色體頂端，有幾個(gè)蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)它與端粒的關(guān)聯(lián)。在這些蛋白質(zhì)中，一種叫RAD51的蛋白質(zhì)起著特別重要的作用。

RAD51是一種眾所周知的酶，參與修復(fù)斷裂的DNA分子。該蛋白似乎也有助于TERRA粘附端粒DNA形成所謂的“RNA-DNA雜交分子”。科學(xué)家認(rèn)為這種反應(yīng)導(dǎo)致了主要發(fā)生在DNA修復(fù)過程中的三鏈核酸結(jié)構(gòu)的形成。這項(xiàng)新研究表明，當(dāng)TERRA與端粒結(jié)合時(shí)，它也可能發(fā)生在染色體末端?！斑@是一種范式轉(zhuǎn)變，”Lingner說。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，短端粒比長(zhǎng)端粒更有效地招募TERRA。盡管這一現(xiàn)象背后的機(jī)制尚不清楚，研究人員假設(shè)，端粒過短，要么是由于DNA損傷，要么是由于細(xì)胞分裂太多，它們會(huì)招募TERRA分子。這種招募是通過RAD51介導(dǎo)的，它也促進(jìn)端粒的伸長(zhǎng)和修復(fù)。“TERRA和RAD51有助于防止端粒意外丟失或縮短，”Lingner說?！斑@是一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)?！?br>
Lingner說，鑒于端粒在健康和疾病中的作用，我們必須了解新發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是如何在非常復(fù)雜的細(xì)胞環(huán)境中調(diào)節(jié)的，這一機(jī)制是從活細(xì)胞中觀察到的，并在試管中復(fù)制而來的?！拔覀兲岢隽艘粋€(gè)模型，它得到了我們所擁有的數(shù)據(jù)的支持，但通常在科學(xué)中，結(jié)果證明模型經(jīng)過修正后會(huì)有更多的驚喜?！?br>
接下來，他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃解決其他關(guān)鍵問題，包括RAD51是否介導(dǎo)其他非編碼RNA與染色體的關(guān)聯(lián)。研究人員還旨在更好地描述介導(dǎo)TERRA與染色體關(guān)聯(lián)的機(jī)制，并計(jì)算出這種關(guān)聯(lián)所能起的作用?！斑€有很多問題仍然是開放的，”Lingner說。