遠(yuǎn)慕生物：觸發(fā)細(xì)胞死亡和炎癥的新機(jī)制：“左手殺手”

“ Z-DNA多年來一直保持著神秘感。目前，我們研究其功能的唯一方法是研究能感知其功能的蛋白質(zhì)。我們?nèi)〉昧艘恍┻M(jìn)展，但是未來還有許多挑戰(zhàn)，比如了解它們?yōu)槭裁?，在何處以及如何在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)形成以及其目的是什么。” 
 

Z型核酸（Z-DNA）是具有不尋常的左手雙螺旋結(jié)構(gòu)的雙鏈DNA和RNA分子，與經(jīng)典的右手Watson-Crick雙螺旋相反。這種核酸是40多年前發(fā)現(xiàn)的，但迄今為止，我們對(duì)其生物學(xué)功能的了解仍然很少。

德國(guó)科隆大學(xué)CECAD衰老研究所的Manolis Pasparakis教授，與德州大學(xué)健康科學(xué)中心等處的科學(xué)家合作，研究了Z-DNA結(jié)合蛋白1（ ZBP1），這是哺乳動(dòng)物中已知與Z核酸相互作用的僅有的兩種蛋白質(zhì)之一。以前顯示ZBP1可以感測(cè)某些病毒的遺傳物質(zhì)，并誘導(dǎo)感染細(xì)胞死亡以防止病毒傳播。

但是奇怪的是，在他們較早的研究中，研究人員獲得的證據(jù)表明，在沒有病毒感染的情況下，ZBP1還可引起細(xì)胞死亡和炎癥。他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)RIPK1（一種抑制ZBP1的蛋白）的功能受損時(shí)，ZBP1被激活并引發(fā)炎癥性細(xì)胞死亡，這被稱為細(xì)胞壞死（necroptosis）。

 

最新研究背后的一個(gè)關(guān)鍵問題是在沒有病毒感染的情況下如何激活ZBP1。研究人員利用實(shí)驗(yàn)小鼠模型，發(fā)現(xiàn)ZBP1的促炎活性取決于其與Z核酸結(jié)合的能力，這表明ZBP1被細(xì)胞內(nèi)存在的Z型核酸激活。下一個(gè)問題是ZBP1結(jié)合哪種類型的內(nèi)源核酸。Pasparakis說：“我們可以證明ZBP1與雙鏈RNA結(jié)合?！?“盡管我們目前缺乏實(shí)驗(yàn)方法來證明其具有Z構(gòu)象，但基于所有可用的結(jié)構(gòu)研究，我們對(duì)結(jié)果的解釋是ZBP1通過其Za結(jié)構(gòu)域與內(nèi)源Z-RNA結(jié)合。”

雙鏈RNA（dsRNA）在細(xì)胞中并不常見，但會(huì)在某些病毒基因組的復(fù)制過程中形成，并被認(rèn)為在病毒感染期間提供了激活ZBP1的配體。科學(xué)家們推測(cè)，細(xì)胞dsRNA可以通過內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生，內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子是來自古代逆轉(zhuǎn)錄病毒感染或活性逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子，以及“跳躍基因”，后者構(gòu)成了人類和小鼠一半以上的基因組。

為了了解內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件作為dsRNA來源的可能作用，Manolis Pasparakis團(tuán)隊(duì)與Francis Crick研究所的George Kassiotis逆轉(zhuǎn)錄病毒免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室合作。他們發(fā)現(xiàn)實(shí)際上，對(duì)來自小鼠皮膚的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)的計(jì)算分析表明，大多數(shù)互補(bǔ)的，推測(cè)為雙鏈的RNA均來自特定組的內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件。

這些發(fā)現(xiàn)表明，感知細(xì)胞dsRNA（大部分源自內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄元件）激活ZBP1，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡和炎癥，這一機(jī)制可能與人體炎癥性病理的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，尤其是在具有抑制ZBP1的蛋白質(zhì)（例如RIPK1）突變的患者中。

作者指出，“ Z-DNA多年來一直保持著神秘感。目前，我們研究其功能的唯一方法是研究能感知其功能的蛋白質(zhì)。我們?nèi)〉昧艘恍┻M(jìn)展，但是未來還有許多挑戰(zhàn)，比如了解它們?yōu)槭裁?，在何處以及如何在一個(gè)細(xì)胞內(nèi)形成以及其目的是什么?！?/p>

一個(gè)特別令人著迷的方面是與內(nèi)源性逆向元件的聯(lián)系。 “目前對(duì)這些基因組附件如何影響我們的健康，知之甚少。似乎在進(jìn)化過程中，一些可以模仿病毒感染的逆轉(zhuǎn)座子被招募為有用的伙伴元件，應(yīng)對(duì)細(xì)胞對(duì)損傷，壓力或真正感染的反應(yīng)，但這種伙伴關(guān)系也可能出錯(cuò)，導(dǎo)致疾病?！?/p>

就像在病毒感染期間一樣，ZBP1感知內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄因子產(chǎn)生的Z-RNA，這可能會(huì)為細(xì)胞死亡和炎癥提供有效的誘因，導(dǎo)致疾病。不過這些研究還處于初期階段，我們還有很長(zhǎng)的路要走，未來了解其機(jī)制將有助于研發(fā)人類疾病新療法。