近日，來自哥倫比亞大學(xué)糖尿病研究中心的研究團(tuán)隊(duì)與阿斯利康以及西奈山醫(yī)學(xué)院合作，在國際期刊《Cell》上發(fā)表了重要文章，確定了胰島素調(diào)節(jié)糖代謝與脂質(zhì)代謝的分子機(jī)制，并篩選出了幾種特異性的胰島素增敏劑，可顯著降低血糖，同時(shí)不會(huì)產(chǎn)生促進(jìn)脂肪生成的副作用。這一發(fā)現(xiàn)有可能使“神藥”二甲雙胍走下神壇。
2型糖尿病是一種慢性、不斷進(jìn)展的、需要終生治療的疾病，治療藥物包括二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類、DPP-4抑制劑類（維格列汀，中間體3-氨基-1-金剛烷醇）等。在2017年1月，美國醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACP）更新了2型糖尿病口服藥物指南，再次認(rèn)定二甲雙胍治療糖尿病的一線地位。其在降低血糖的同時(shí)不會(huì)促進(jìn)患者的脂肪合成，但是，二甲雙胍仍然具有一系列的胃腸道不良反應(yīng)和禁忌。因此，開發(fā)新型高效低毒藥物很有必要。
FoxO是Forkhead蛋白家族的一個(gè)亞群，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中分別由四個(gè)基因編碼組成FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。其中，F(xiàn)oxO1是發(fā)現(xiàn)最早的成員之一，其激活具有兩種功能——抑制脂肪合成和通過促進(jìn)肝糖原的分解提高血糖濃度。當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素就會(huì)升高，進(jìn)而抑制FoxO1的功能，抑制肝糖原分解，發(fā)揮降低血糖的功能，同時(shí)也會(huì)促進(jìn)脂肪合成。理想的藥物，必須特異性抑制FoxO1升高血糖，而不影響FoxO1對(duì)于脂肪合成的抑制作用。
在對(duì)小鼠的肝臟進(jìn)行研究的過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxO1調(diào)節(jié)肝臟糖代謝和脂肪代謝是通過不同的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的：調(diào)節(jié)脂肪代謝是通過與其配體SIN3A蛋白結(jié)合實(shí)現(xiàn)的，而調(diào)節(jié)糖代謝的過程中并沒有其他配體的參與。隨后，研究人員采用高通量篩選技術(shù)，從100萬種小分子物質(zhì)中篩選出了6000種可以靶向人體FoxO1的先導(dǎo)化合物，又將這些先導(dǎo)化合物分別與人體肝細(xì)胞一起培養(yǎng)，最終發(fā)現(xiàn)了兩種先導(dǎo)化合物在顯著抑制FoxO1促進(jìn)糖原分解功能的同時(shí)，不會(huì)影響其抑制肝臟脂肪生成的功能。
在之后的研究中，研究人員準(zhǔn)備對(duì)這些化合物進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎棧⑦M(jìn)行臨床試驗(yàn)，相信在不遠(yuǎn)的將來，就會(huì)為2型糖尿病患者帶來新的高效低副作用藥物?；蛟S，它將取代“神藥”二甲雙胍在糖尿病領(lǐng)域的地位。
![雙[三(羥甲基)氨基甲烷],CAS:6976-37-0](http://struc.chem960.com/strucimg/7000/ctzw0nzi34oyob9fnlmhiwee.png)
